Gần đây Vương quốc Nấm rất yên tĩnh, thậm chí không có ai bắt cóc Công chúa Peach. Một mặt, điều này làm anh thợ sửa ống nước Mario hài lòng, mặt khác, nó giúp anh thư giãn. Ngay cả nhân vật phản diện Bowser cũng đang lẩn trốn. Trong trò chơi Run Mario Run, Mario quyết định bắt đầu chạy bộ mỗi ngày để giữ dáng và chuẩn bị cho mọi tình huống. Bowser bị sốc và ngay lập tức bố trí tay sai của mình khắp các con đường để chiều chuộng anh thợ sửa ống nước. Hãy giúp người anh hùng nhảy qua các chướng ngại vật và những kẻ phản diện nhỏ bé một cách khéo léo trong Run Mario Run.
