Thành phố, nơi mà sự an toàn hoàn toàn rơi xuống vai Người Nhện, bỗng chốc trở nên nguy hiểm nhất đối với người dân thị trấn trong Spiderman Defend The City. Máy bay không xác định từ trên trời rơi xuống, và các sinh vật đổ ra khỏi chúng. Tương tự như con người, nhưng mặc bộ quần áo bảo hộ màu vàng, như thể khu vực này được coi là bị lây nhiễm cho họ. Người dân sợ hãi trốn trong nhà và căn hộ của họ, sợ hãi thò đầu ra ngoài, cảnh sát và quân đội không có thời gian để định hướng và xây dựng kế hoạch đẩy lùi cuộc tấn công. Hiện tại, siêu anh hùng sẽ phải đương đầu với lũ sinh vật vô danh, cũng như những con rô bốt biết bay. Chỉ bạn trong Spiderman Defend The City mới có thể giúp người anh hùng đương đầu với kẻ thù.
